آپوپتوز : امیدی برای درمان سرطان

1.مقدمه

آﭘﻮﭘﺘـﻮزﻳﺰ ﻳـﺎ آﭘﻮﭘﺘـﻮز (Apoptosis) مکانیسم طبیعی سلول برای مرگ برنامه ریزی شده است(خودکشی سلولی).این امر بخصوص برای پستاندارن درازعمر  [1] بسیار مهم است زیرا نقش مهمی در همئوستازی و همچنین در پیشرفت سلول ایفا می کند[2].(آپوپتوز و سرطان)
این فرایند برای از بین بردن هر گونه سلول‌های غیر ضروری یا سلول های ناخواسته عمل می‌کند و یک فرآیند بسیار منظم است.شرایط مختلفی وجود دارد که منجر به فعال شدن مسیر آپوپتوز (Apoptosis) می شود : از جمله آسیب DNA یا تکثیر کنترل نشده سلول ها(تقسیم سلولی خارج از کنترل) [3]. مسیر Apoptosis توسط هر دو سیگنال/‌ درون سلولی و برون سلولی فعال می‌شود. دو مسیر متفاوت وجود دارند که منجر به آپوپتوز (Apoptosis) می‌شوند: مسیرهای درونی و بیرونی که با نوع سیگنال همبستگی دارند.
به ترتیب به آنها مسیر گیرنده(رسپتوری) میتوکندریایی و (رسپتوری)مرگ نیز گفته می شود. سیگنال‌های درون سلولی شامل آسیب DNA، فقدان هورمون عامل رشد و فقدان سایتوکاین است [4]، در حالی که شایع‌ترین سیگنال  خارج سلولی، سیگنالهای ناشی از مرگ هستند که توسط سلولهای سایتوتوکسیک T   از سیستم ایمنی بدن و در پاسخ به سلولهای آسیب دیده یا آلوده تولید می شوند.تمام این مسیرها به سوی کاسپاز اجراکننده(executioner caspases) همگرا می شوند.

به محض سیگنال شدن آپوپتوز ، تغییرات در سلول شروع می شوند. این تغییرات شامل فعال سازی کاسپازها است که اجزای سلولی مورد نیاز برای عملکرد طبیعی سلول را  (از جمله پروتئینهای اسکلتی اسکلتی و هسته ای )شکاف می دهد ، در نتیجه فعالیت کاسپاز ، سلولهای آپوپتوتیک شروع به کوچک شدن می کنند و تحت تغییرات غشای پلاسما قرار می گیرند که نشان دهنده پاسخ ماکروفاژ است. [2]

مسترمیکس 2x Evagreen HRM/qPCR|EvaNat

مسترمیکس سایبرگرین

کیت استخراج DNA‌ از خون | NodexBLOOD

کیت استخراج DNA از ژل | Nogex

کیت استخراج DNA از سلول و بافت | NodexPLUS

کیت استخراج DNA ژنومی از باکتری | NodexPRO

کیت استخراج RNA‌ از خون | NorexBLOOD

کیت اسخراج پلاسمید | Nopexmini

کیت استخراج اگزوزوم از خون | exoNAT

لودینگ دای سبز

لودینگ‌ دای آبی

لدر الکتروفورز ۵۰ جفت بازی

لدر الکتروفورز ۱۰۰ جفت بازی

آپوپتوز توسط کاسپازها (پروتئازهای اختصاصی سیستئین اسپارتیل) انجام می شود که یک نوع از پروتئین های سیستئین هستند که پروتئین های هدف را برش می دهند[4]. فعالیت پروتئاز کاسپاز برای فرایند آپوپتوز موفقیت آمیز بسیار ضروری است زیرا آنها صدها پروتئین مختلف را برش می دهند[3]. در فرایند اپوپتوز دو نوع  کاسپاز آغازگر و اجراکننده نقش ایفا می کنند .کاسپاز آغازگر(initiator caspases)   شامل چهار کاسپاز  2،  8، 9، 10 و   کاسپاز اجراکننده (executioner caspases)  شامل سه
کاسپاز  3، 6، 7 می باشد[4]. کاسپاز های اجراکننده  ، پروتئین های هدفی که درنهایت منجر به مرگ سلول می شوند را شکاف می دهند.مسیرها به شدت تنظیم شده اند ، بنابراین آپوپتوز فقط هنگامی رخ می دهد که سیگنال شده باشد.
مسیر درونی (intrinsic pathway)، به ویژه ، توسط سلول های لنفوم2 نوع B (خانواده پروتئین های BCL-2 )تنظیم  می شود که شامل پروتئینهای مؤثر پروپوپتوتیک،پروتئین های پروپوپتوتیک BH3-only  و پروتئینهای BCL-2 انتی اپُپتوتیک است[3].

پروتئین های انتی اپُپتوتیک BCL-2 از طریق مهار پروتئین های پروپوپتوتیک BCL-2و پروتئین BCL-2-associated X (BAX) و
BCL-2 homologous antagonist killer (BAK)   از وقوع آپوپتوز جلوگیری می کنند [4]. پروتئین هایBH3-only  ، پروتئین های انتی اپُپتوتیک BCL-2 را مهار می کند.

اختلال در تنظیم آپوپتوز  نشانه ای است که در طیف گسترده ای از بیماری ها خود را بروز می دهد . افزایش سرعت آپوپتوز  در نازایی ، نقص ایمنی و بیماریهای دژنراتیو حاد و مزمن یافت می شود [2]، و کاهش آپوپتوز یا مهار شدن آپوپتوز در سرطان و خود ایمنی وجود دارد.

OLYMPUS DIGITAL CAMERA

2.اپوپتوز در سرطان
ویژگی های بارز سرطان در تمام سلول های سرطانی صرف نظر از علت یا نوع آن وجود دارد . این ویژگی ها شامل رشد کنترل نشده ، آنژیوژنز و فرار از آپوپتوز می شود [5,6]. پیشگیری از سرطان یکی از اصلی ترین کارکردهای آپوپتوز است [3].
به طور معمول ، این مسیر درونی است که در سرطان مهار می شود، اگرچه طیف گسترده ای از روش ها برای مهار آپوپتوز وجود دارد. از دست دادن کنترل آپوپتوز به سلولهای سرطانی این امکان را می دهد که  بیشتر زنده بمانند  و  زمان بیشتری را برای تجمع جهش ها می دهد که می تواند موحب افزایش شیوع بافت سرطانی در در حین پیشرفت تومور  شود.
هم چنین موجب تحریک آنژیوژنز ، تحریک تکثیر سلولی و ایجاد اختلال در تمایز سلولی می شود. [2]

روش های بسیاری وجود دارد که سلول های سرطانی با استفاده از انها از  بروز آپوپتوز جلوگیری می کنند: عملکرد کاسپاز را می توان مهار کرد یا می توان محرک آپوپتوز را غیرفعال کرد [3]. تنظیم پروتئین های انتی اپُپتوتیک BCL-2 و از بین رفتن BAX و  یا BAK روش های غالب برای مهار اپوپتوز می باشند. BCL-2 یک انکوژن محسوب نمی شود.
اما جهش ژنی در آن باعث افزایش تومور می شود [3]. بیان بیش از حد ژن پروتئین BCL-2 در بیش از نیمی از همه سرطان ها ، صرف نظر از نوع [3] ، وجود دارد. سلول های تومور در برابر هرگونه محرک آپوپتوز درونی که شامل برخی داروهای ضد سرطان است ، مقاوم است. [2]

3.اپوپتوز و درمان سرطان

یکی از راه های درمان سرطان ، افزایش کنترل بر روی سلول ها یا پایان دادن رشد کنترل نشده و غیرعادی سلول های سرطانی است. استفاده از مکانیسم خود سلول برای مرگ ، روشی بسیار مؤثر است. علاوه بر این ، هدف قرار دادن آپوپتوز موفقیت آمیزترین درمانی است که از جراحی استفاده نمی شود. هدف قرار دادن آپوپتوز برای همه انواع سرطان نیز مؤثر است ، زیرا مهار آپوپتوز و فرار از آن ، از ویژگی های بارز سرطان است و ربطی به نوع یا علت سرطان ندارد . بسیاری از داروهای ضد سرطان وجود دارد که مراحل مختلفی را در هر دو مسیر درونی و بیرونی هدف قرار می دهند [7-9].
دو استراتژی متداول برای هدف گیری درمانی ، تحریک مولکول های پروپوپتوتیک و مهار مولکولهای انتی اپُپتوتیک است. . برخی از اهداف مورد بررسی ، شامل لیگاند برای گیرنده های مرگ ، مهار کننده های BCL-2 ، مهار XIAP و آنالوگ های آلکیل فسفولیپید (APL) است که به عنوان سیگنال های آپوپتوز عمل می کنند. هر مرحله از مسیرها می تواند برای درمان هدفمند باشد ، اما هیچ نشانه ای  وجود ندارد که کدامین قسمت از مسیر های اپوپتوز  بیشترین تاثیر گذاری را دارد . با طراحی بیشتر داروهای ضد سرطان ، که باعث تحریک آپوپتوز می شوند ، بهترین نقاط مشخص می شوند.

4.مسیر درونی

مکانیسم درونی آپوپتوز از پروتئین میتوکندری و میتوکندری استفاده می کند (شکل 1). سلولهای دارای DNA آسیب دیده یا انکوژن های تنظیم نشده می توانند این مسیر را تحریک کنند [6].از محرک های دیگر  برای این مسیر می توان ، محرومیت از فاکتور رشد ، اضافیCa2 + ، مولکول هایی با DNA آسیب دیده ، اکسیدان ها و داروهایی که میکروتوبول را مورد هدف قرار می دهند [2]. مسیر کلی توسط خانواده پروتئین های BCL-2 تنظیم می شود [4].
محرک های مختلف آپوپتوز منجر به تنظیم پروتئین های BH3-only می شوند ، که سپس هردوی BAX و BAK را فعال می کند[10]. BAX توسط p53، یک ژن سرکوبگر تومور تنظیم می شود. پس از فعال سازی ، BAX و BAK الیگومریزه می شوند ، که منجر به نفوذپذیری غشای بیرونی میتوکندری (MOMP) می شود. MOMP  رویداد تعیین کننده آپوپتوز درونی است و نقطه  بازگشت  آن  محسوب  نمی  شود  .  نفوذپذیری اجازه می دهد تا پروتئین های بین غشایی مانند سیتوکروم c ،
second mitochondria-derived activator of caspase )SMAC)  وOmiآزاد شود. پس از انتشار سیتوکروم c ، آپوپتوزوم از سیتوکروم c ، فاکتور فعال کننده پروتئاز آپوپتوز 1-(APAF-1) ، dATP و پروکاسپاز-9 تشکیل می شود [2].
در داخل آپوپتوزوم ، پروكاسپاز-9 به كاسپاز -9 تبدیل می شود [4] كه باعث  فعال شدن کاسپاز اجرایی  کاسپاز-3 و -7 می شود [12]. کاسپازهای اجراکننده به سرعت شروع به تجزیه پروتئین ها می کنند که منجر به مرگ سلول ها می شود .

مراحل اضافی برای آپوپتوز درونی وجود دارد که مرگ سلول را تضمین می کند.Omi
X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP)را  مهار می کند که یک مهار کننده درون زا در عملکرد کاسپاز است . SMAC در طول آپوپتوز برای مهار کردن ، مهار کننده پروتئین های آپوپتوز( IAP  )آزاد می شود تا آپوپتوز پس از تشکیل آپوپتوزوم ادامه یابد [4]. در صورت فعال نشدن کاسپاز ، MOMP همچنین منجر به مرگ سلول خواهد شد.
نفوذپذیری غشاء منجر به از بین رفتن عملکرد میتوکندری می شود که منجر به مرگ سلولی می شود . سلول های کمی وجود دارند که پس از MOMP  زنده بمانند مانند نورون ها. هرچند مشخص شده است که برخی از سلولهای سرطانی حتی پس از MOMP می توانند زنده بمانند و از مرگ سلولی طفره بروند [3].

5.مسیر بیرونی

مسیر بیرونی از سیگنالهای خارج سلولی برای تحریک آپوپتوز استفاده می کند (شکل 2). سیگنالهای مرگ سلولی ، که همچنین به عنوان لیگاند های مرگ شناخته می شوند ، به گیرنده های مرگ و میر فاکتور نکروز تومور (TNF  ) (خانواده گیرنده مرگ)  متصل می شوند [4]. برخی از لیگاند های مرگ شامل لیگاند Fas (Fas-L) ، لیگاند القا کننده آپوپتوز مربوط به TNF (TRAIL) و فاکتور نکروز تومور (TNF) هستند. پروتئین آداپتور به گیرنده مرگ جذب می شود ؛ پروتئینهای آداپتور شامل
Fas-associated death domain (FADD)  و TNF receptor-associated death domain (TRADD)  است.
پروکاسپاز-8 آغازگر و پروکاسپاز-10  به پروتئین آداپتور متصل می شود و مجموعه سیگنالینگ های محرک مرگDISC) ) را تشکیل می دهند [4،14]. پروپاسپازها دامنه تأثیرگذارنده مرگ (  DED)دارند که   پروتئین آداپتور  در DEDبه ان متصل می شود [13]. پروکاسپاز-8 آغازگر و پروکاسپاز-10  توسط DISC فعال می شوند.
سپس کاسپازهای  اجراکننده  -3 ، -6 و -7 فعال شده و شکاف دادن پروتئین ها و اسکلت سلولی  را که منجر به مرگ سلول می شود ، آغاز می کنند. DISC توسط مهار کننده ، c-FLIP تنظیم می شود ، که همانند کاسپاز -8 است اما در عین حال فاقد فعالیت کاسپاز است [4].

مسیرهای بیرونی و ذاتی بعد از فعال شدن کاسپاز -8 همگرا می شوند. در مسیر بیرونی ، فعال شدن کاسپاز-8 منجر به فعال شدن BH3 interacting-domain death agonist (BID)وپروتیین BH3-only می شود [12]. سپس BID فعال شده و BAX و BAK را الیگومریزه  می کند و مسیر آپوپتوز درونی ادامه می یابد. این نتایج در هر دو مسیر ادامه می یابد تا از طریق دوره معمولی خود همچنان تکثیر شود و از وقوع آپوپتوز اطمینان حاصل شود.(آپوپتوز و سرطان)

       6. تغیرات روی اپوپتوز در سرطان

سلولهای سرطانی از طریق مکانیسم های مختلف از آپوپتوز جلوگیری می کنند. انحراف از مسیرهای عادی می تواند باعث  تنظیم مجدد prosurvival یا تنظیم پروپوپتوز شود. اگرچه به این ترتیب طبقه بندی نشده اند ، ژن های prosurvival به طور بالقوه انکوژن هستند و می توانند جهش هایی داشته باشند که بیان آنها را افزایش می دهد [15]. در همین یادداشت ، ژنهای پروپوپتوز ممکن است به عنوان سرکوب کننده تومور عمل کنند. همه مهارکننده ها و فعال کننده ها خارج از محدوده طبیعی بیان آنها در رده های سلولی سرطان یافت شده اند. به عنوان مثال ، تقریباً در نیمی از کلیه سرطانهای انسانی ، بیان BCL-2 بالا رفته است [16].

اکثریت قریب به اتفاق داروهای ضد سرطان ضد سرطان بستگی به مکانیسم های وابسته به BCL-2 / BAX برای از بین بردن سلول های سرطانی دارد [16]. اگر این مکانیسم به هر طریقی مختل شده یا تغییر کند ، منجر به عدم موفقیت داروها می شود و یک مقاومت درونی ذاتی را تشکیل می دهد. علاوه بر این ، آستانه شیمی درمانی یا رادیوتراپی به دلیل نقص آپوپتوز افزایش یافته است [2] که منجر به مقاومت در برابر آن روش های درمانی می شود. مسیرهای سیگنالینگ آپوپتوز تغییر یافته مقاومت در برابر سیستم ایمنی را تقویت می کنند زیرا سیستم ایمنی بدن به آپوپتوز بستگی دارد [2].

7.تنظیم پروپوپتوز در سلولهای تومور

علائم بسیاری وجود دارد که ممکن است در سلولهای سرطانی رخ دهد که به رغم فرار معمولی آنها از آپوپتوز ، به سرعت منجر به آپوپتوز می شوند. سلولهای سرطانی برای مرگ پیش  مقدم هستند “به این معنی که آنها نزدیک تر از سلولهای عادی به راه اندازی مسیر آپوپتوز هستند[17]. حساسیت به سیگنالهای آپوپتوتیک در این سلولهای اولیه وجود دارد [3]. آغاز اولیه به دلیل تنظیم دوگانه پروتئین های پروپوپتوز و ضد پپتوتیک است [17] ،که منجر به سلولهایی می شود که سریعتر و آسانتر تحت آپوپتوز قرار می گیرند. اگر تنظیم مجدد پروتئین های ضد پاتوتیک متوقف شده یا مختل شود ، پروتئین های پروپوپتوتیک می توانند باعث بروز آپوپتوز شوند. هدف قرار دادن سلولهای اولیه با مهار کننده پروتئینهای ضد پپتوز می تواند منجر به آپوپتوز و مرگ سلول توموری شود.

علاوه بر این ، سلولهای سرطانی به دلیل عوامل تنش زای محیطی نسبت به آپوپتوز حساس هستند به طوری که در دسترس بودن کم مواد مغذی یا هیپوکسی هستند [3]. به طور کلی سلولهای توموری نسبت به مسیر ذاتی نسبت به مسیر ذاتی حساس تر هستند [1] ، این نشان می دهد که مسیر بیرونی باید برای درمان سرطان هدف گرفته شود. سایر انکوژن ها و سرکوب کننده های تومور در آپوپتوز واسطه یا تأثیر می گذارند که می تواند دلیل فرار آپوپتوز باشد. سرکوبگر تومور ، p53 ، رونویسی پروتئین های پروپوپتوتیک را از خانواده BCL-2 فعال می کند [17]. اگر جهش سرکوبگر تومور دلیل فرار از آپوپتوز باشد ، باید مسیر آپوپتوز به روش دیگری فعال شود.

این دانش می تواند به پیش بینی بهترین و مؤثرترین مکانیسم هدفمند ، در درمان سرطان کمک کند.

.8 تنظیم مقررات pro-survival در سلولهای تومور

در هر دو مسیر آپوپتوز مهار کننده های بی شماری وجود دارد که در تومورها بیش از حد بیان می شوند [14]. افزایش بیان پروتئین های ضد پپتونی مانند BCL-2 و تنظیم پایین پروتئین های پروپوپتوز مانند BAX دو روش برای مقاومت سلول ها در برابر آپوپتوز است [2]. نقص در آپوپتوز به سلولهای تومور اجازه می دهد در برابر روشهای درمانی سنتی مانند شیمی درمانی و رادیوتراپی مقاومت کنند. این کار با بالا بردن آستانه مورد نیاز برای مرگ سلولی انجام می شود [2]. علاوه بر این ، این مقاومت در برابر آپوپتوز همچنین می تواند مقاومت در برابر سیستم ایمنی کلی را تقویت کند زیرا سیستم ایمنی بدن به صحت مسیرهای آپوپتوز بستگی دارد [2].

پروتئین prosurvival در سراسر مسیر آپوپتوز شامل BCL-2 ، BCL-xl ، BCL-w ، mcl-1 ، A1 ، NR-13 ، BHRF1 ، LMW5-HL ، ORF16 ، KS-BCL-2 و E1b-19K [15] . بسیاری از این پروتئین ها در سرطان در معرض فشار زیاد قرار دارند. به عنوان مثال ، BCL-2 بیان ژن را در بیش از نیمی از سرطانها نشان داده است [16] و XIAP در بسیاری از تومورهای مختلف بیان شده است [17]. بیان بیش از حد این پروتئین های ضد پپتوتیکی باعث جلوگیری از آپوپتوز در انواع سیگنال ها از جمله هیپوکسی ، محرومیت از فاکتور رشد و استرس اکسیداتیو می شود [16].

در حالی که پروتئین های prosurvival بیان بیش از حد هستند ، پروتئین های پروپوپتوتیک تحت بیان یا مهار هستند. کاسپازها ، به ویژه  کاسپاز اجراکننده (executioner caspases)   ، در سلولهای تومور کم بیان می شوند [17]. حذف یا جهش غیرفعال در ژنهای کاسپاز در سرطانهای مختلف مشاهده شده است [16].

نوروگلوبین (NGB) ، یک گلوبین که به طور ترجیحی در سلولهای عصبی یافت می شود ، با سیتوکروم c ارتباط دارد [18]. این باعث آزاد شدن آن در داخل سیتوزول و فعال شدن آپوپتوزوم می شود. NGB در غلظتهای بالاتر در سلولهای سرطانی یافت شده است و اعتقاد بر این است که سلولها به دلیل تداخل در مسیر آپوپتوز درونی ، سلولها را نسبت به شیمی درمانی و رادیوتراپی حساس نمی کنند [19]. علاوه بر این ، سلول های سرطانی راه هایی برای زنده ماندن از MOMP گذشته پیدا کرده اند. برای اینکه یک پاسخ آپوپتوز رخ دهد ، 15٪ از جمعیت میتوکندری سلول باید تحت MOMP قرار بگیرند [17].
اگر سلول ها قبل از 15٪ از میتوکندری ها بتوانند MOMP را متوقف کنند ، پاسخ آپوپتوتیک به انتشار خود ادامه نخواهد داد. این به سلولهای سرطانی زمان بیشتری می دهد تا از پاسخ کامل آپوپتوز جلوگیری شود.

.9 سازماندهی Blebbishiel
یکی از مکانیسم هایی که سلولهای بنیادی سرطانی از آن برای جلوگیری از آپوپتوز استفاده می کنند ، شکل گیری مفاصل خونریزی است. این برنامه اضطراری به منظور نجات سلولهای بنیادی سرطان آپوپتوز فعال می شود [20]. شکافهای آپوپتوتیک با هم فیوز می شوند تا یک کره ساختاری ساخت یافته بنام Blebbishiel  ایجاد شود [21].
فعال سازی Bbbbishield به نقص سیستم ایمنی مرتبط است [22] ، فرار از آپوپتوز [21] ، توموری زایی [22] ، گلیکولیز تقویت شده [23] ، تولید بی ثبات کروموزومی [22] ، مقاومت در برابر دارو [20] و متاستاز [22]. سلولهایی که تحت تشكیل blebbishield قرار گرفته اند علائم بصری آپوپتوز را نشان می دهند ، اما این پاسخ متوقف شده و منجر به بقای سلول می شود [21]. Blebbishields از یک مکانیسم مشابه موجود در میتوز استفاده می کند. سلولهایی که تحت تشكیل blebbishield قرار می گیرند بیشتر از سلولهای آپوپتوز شبیه سلولهای میتوزی هستند [20].
اندوسیتوز [20] و فیلوپودیا مارپیچ محور اندوسیتوز [24] در blebbishields  فعال هستند تا از پاسخ کامل آپوپتوز جلوگیری کنند. آپوپتوز به دلیل کمبود ATP در نکروز ثانویه به اوج خود می رسد. blebbishields با فعال کردن گلیکولیز قادر به جلوگیری از نکروز ثانویه هستند [23].

یافته ها نشان می دهد که کاسپازها [21] ، فعال سازی BAD [24] و سیگنالینگ K-ras [23] همگی در شکل گیری blebbishields نقش دارند. سیگنالینگ K-ras فسفوریلاسیون BAD را تنظیم می کند [23] ، BAD را فعال می کند که به تنظیم گلیکولیز می رود. BAX و BAK همچنین گلیکولیز را تقویت می کنند [23] ، و به عنوان کافی ATP به عنوان یک ATB کافی برای جلوگیری از نکروز ثانویه ایجاد می شود. علاوه بر این ، قطعه BAX p18 یافت شده است که نقش مهمی در سیگنالینگ MOMP دارد و در شکل گیری blebbishield در سطوح پایین یافت می شود [23]. به طور کلی ، در هنگام شکل گیری blebbishield ، میتوکندری ها محافظت می شوند تا از تولید ATP در حد کافی استفاده کنند و از نکروز ثانویه جلوگیری شود [22].

بقای سلولهای بنیادی سرطانی باید همزمان با روشهای درمانی با هدف آپوپتوز مسدود شود تا از موفقیت درمانی اطمینان حاصل شود. تعداد کاندیداهای بالقوه از جمله مهارکننده های کاسپاز [21] ، mimetics Smac [23] و مهارکننده های ورود به سایت ریبوزوم داخلی (IRES) یافت شده اند [24]. پروتئین های ضدپتوتیک مانند cIAP-2 و XIAP تحت کنترل ترجمه IRES هستند [22].
ترجمه IRES بقا از طریق ترجمه CIAP-2 که روند را نادیده می گیرد [24] را ترویج می کند و باعث می شود که ضد پپتوتیک در مقابل تعادل پروپوپتوتیک به سمت ضد پاتوپتیک تغییر یابد و منجر به بقای سلول شود [22]. مهار ترجمه IRES مانع از شروع تشکیل blebbishield می شود. N-Myc یک هدف ترجمه ای IRES است که برای جلوگیری از شکل گیری blebbishield هدف قرار گرفته است.

10. ترکیبات مشتق از گیاه که فعالیت ضد سرطانی دارند

با توجه به افزایش مقاومت در برابر شیمی درمانی و رادیوتراپی و همچنین سمیت این روشهای درمانی سنتی ، یک درمان ضد سرطان غیر سمی جدید لازم است. علاوه بر این ، عوامل شیمی درمانی هم برای سلولهای طبیعی و هم برای سلولهای تومور سمی هستند. درمان مطلوب قادر به تمایز بین انواع سلول است. ترکیبات مستقر در گیاه یا مشتق از گیاهان معمولاً برای سلولهای طبیعی سمی نیستند.
برای بیش از 5000 سال ، گیاهان به عنوان دارو و روش درمانی استفاده می شوند. یک چهارم از کل طب مدرن به طور مستقیم یا غیرمستقیم از گیاهان گرفته می شود [25].

Graviola درخت میوه ای است که در داروهای جایگزین و سنتی نیز برای طیف گسترده ای از بیماری های خونی مورد استفاده قرار گرفته است [26] ، به ویژه برای خواص ضد سرطان آن. نشان داده شده است که پروتئین های BCL-2 را در حالی که BAX را افزایش می دهد و باعث آپوپتوز می شود را مهار می کند [27]. مکانیسم استفاده از graviola هنوز ناشناخته است ، با این حال ، این یک درمان ضد سرطان ضد احتمالی آن به دلیل غیر سمی بودن آن نسبت به سلولهای سالم است [26]. این امر باعث می شود که گراولیا به عنوان یک درمان جالب توجه جدید به ویژه در مقایسه با درمان های فعلی شیمی درمانی و رادیوتراپی مورد استفاده قرار گیرد.

بسیاری از ترکیبات مشتق از گیاهان وجود دارند که در سلولهای سرطانی القاء آپوپتوز می شوند (جدول 1). این موارد شامل cohosh سیاه Actaea racemosa است [28] ، Juglone از Juglans mandshurica [29] و Genistein [30]. کوئرستین ، که در سیب و پیاز قرمز وجود دارد ، کاسپازها را فعال می کند که منجر به پاسخ آپوپتوز می شود [30]. همچنین تصور می شود كه چای سبز باعث القاء آپوپتوز در سلولهای سرطانی ، به ویژه از طریق ترکیب اپیگالوكاتچین-3-گالات (31) می شود. آلوئه امودین ، ​​که در Rheum palmatum یافت می شود ، همچنین در سلول های سرطانی نیز فعالیت کاسپاز را فعال می کند [31].
تمام این ترکیبات مشتق از گیاه هنوز به طور کامل مورد بررسی قرار نگرفته اند اما ترکیبات قابل توجه ای هستند که می توانند آینده درمان سرطان باشند. عدم وجود سلولی سالم ، در حالی که هنوز هم در سلولهای سرطانی حمله می کنند و باعث ایجاد واکنش آپوپتوز می شوند ، این ترکیبات را به ویژه جذاب می کنند.

کورکومین ، یک ترکیب پلی فنولیکی است که در زردچوبه یافت می شود و از ریزوم های آن Curcumin longaحاصل می شود.

پودر زردچوبه حاوی حدود 77٪ کورکومین است [39]. کورکومین طیف وسیعی از خواص از جمله ضد التهاب ، آنتی اکسیدان و ضد سرطان زا را از جمله دیگر دارد [39]. زردچوبه هزاران سال است که مورد استفاده قرار می گیرد و اغلب در طب سنتی چینی و آیورودا مورد استناد قرار گرفته است [39].

استفاده از کورکومین توسط سازمان غذا و داروی و سازمان بهداشت جهانی تأیید شده است [40]. همچنین به عنوان رنگ آمیزی مواد غذایی به وفور مورد استفاده قرار می گیرد. حداکثر 12000 میلی گرم در روز کورکومین قابل تحمل و بی خطر است [41]. در مقایسه با داروهای سیتوتوکسیک ، میزان سمیت کورکومین حداقل است. Curcumin نه تنها غیر سمی است ، بلکه به طور گسترده در دسترس و مقرون به صرفه است [33،38]. جذاب ترین کیفیت کورکومین این است که برای سلول های سرطانی سمی است ، اما از نظر سلول های طبیعی از نظر سمیت محافظت می کند [41].

استفاده از کورکومین با حلالیت کم ، متابولیسم سریع ، فراهمی زیستی قابل دسترس ضعیف ، جذب بیولوژیک کم و اثر بخشی هدفمند محدود [38] از جمله موارد دیگر محدود شده است. به منظور تقویت اثربخشی آن ، کورکومین با سایر داروهای ضد سرطان مانند 5-fluorourourilil ، oxaliplatin یا gemcitabine جفت می شود [40]. روشهای مختلف جذب برای کورکومین از جمله نانوذرات ، پودر و کپسولها ایجاد شده است. ما قبلاً نشان داده ایم که فرمولاسیون کورکومین به نانوذرات ، به نام curcumin-ND (نانودیسهای کورکومین ، اثرات بیولوژیکی کورکومین در آپوپتوز را از طریق تولید گونه های اکسیژن فعال و فعال شدن مسیر کاسپاز -3 ، و همچنین به عنوان دستگیری چرخه سلولی در مرحله G1-S [42].
کورکومین- ND باعث افزایش بازداشت رشد در G1 با کاهش سطح سیکلین D1 در سلولهای لنفوم سلول مانتو شد [42]. فرمولاسیون کورکومین به نانوذرات (با نام نانودیسکها ND) محلول در آب هستند و از مزایای درمانی مانند افزایش بار تحویل ، اندازه نانو ، اندازه اتصال زیاد به کورکومین و هدف قرار دادن بالقوه برخوردارند [44].

افرادی از جنوب غربی آسیا ، که به طور مرتب در رژیم غذایی زردچوبه مصرف می کنند ، کمترین میزان شیوع سرطان ها در آنها دیده می شود [33]. این همبستگی می تواند نشانه ای از فعالیت ضد سرطان کورکومین باشد.

چندین مسیر سیگنالینگ وجود دارد که کورکومین توانایی نفوذ از جمله تکثیر سلولی ، بقای سلول ، فعال سازی کاسپاز ، گیرنده مرگ ، میتوکندری ، پروتئین کیناز و مسیرهای مهارکننده تومور را دارد [33]. از طریق این فعل و انفعالات ، کورکومین یافت شده است که سلولهای تومور را در حین شروع ، پیشرفت و متاستاز سرکوب می کند [39].
تعامل مسیر چندگانه Curcumin را می توان با توانایی پیوند جسمی با 33 پروتئین مختلف توضیح داد [33]. مکانیسم واقعی که باعث می شود کورکومین در طیف گسترده ای از سلولهای سرطانی قوی باشد هنوز ناشناخته است ، اما تحقیقات بیشتری لازم است. تأثیری که کورکومین روی سلول های سرطانی دارد در کلیه انواع سرطان جهانی [39] است و در سرطان پستان ، ریه ، پروستات ، لوزالمعده ، دهان ، کولورکتال ، میلوما و مولتیپل میلوما و سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن موثر و موفق است.

کورکومین با هر دو مسیر آپوپتوز در تعامل است. این قادر است در آبشارهای سیگنالینگ در بسیاری از نقاط مختلف دخالت کند. BCL-2 و XIAP توسط کورکومین مهار می شوند [33] که منجر به افزایش بیان BAX و BAK می شود. کورکومین همچنین توانایی میتوکندری را در برابر نفوذپذیری غشای میتوکندری افزایش می دهد [33] و منجر به افزایش انتشار سیتوکروم c می شود که باعث فعال شدن کاسپاز و پاسخ آپوپتوز می شود.سرطان

گراولیلا ، کورکومین و سایر ترکیبات مشتق از گیاهان ، شواهدی از فعالیت ضد سرطانی خود ، به ویژه از طریق مسیرهای آپوپتوز ارائه داده اند. با افزایش مقاومت شیمیایی ذاتی و سمیت درمان های فعلی ، این ترکیبات مشتق از گیاه درمان های ضد سرطانی غیر سمی ممکن است. سرطان

11. نتیجه گیری :

هدف قرار دادن مسیر آپوپتوز یک روش جالب برای یافتن روشهای ضد سرطان جدید است زیرا از نظر نوع سرطان غیر خاص است. جهش های بیشماری در مسیرهای بیرونی و ذاتی سرطان وجود دارد که به سلولها اجازه می دهد از آپوپتوز که از ویژگیهای بارز سرطان است ، خودداری کنند. توانایی هدفگذاری و فعال کردن یک مسیر آپوپتوتیک ، یک درمان جهانی تر برای سرطان فراهم می کند. به ویژه ترکیبات نویدبخش تحریک آپوپتوز ، بسیاری از ترکیبات مشتق از گیاهان هستند که علاوه بر آن برای سلولهای سالم غیر سمی هستند.سرطان

منبع  : نوترکیب